<분류번호 119 : 기타의 중추신경용약>

염산도네페질 단일제(경구)

(Donepezil Hydrochloride)

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 염산 도네페질, 피페리딘 유도체 또는 이 약 구성성분에 과민증인 환자.

2) 임산부 및 수유부

3) 이 약은 유당을 포함하고 있어 galactose intolerance, Lapp lactose deficiency, 혹은glucose-galactose malabsorption의 유전적인 문제가 있는 환자에는 이 약을 투여해서는 안 된다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

중증 알츠하이머 치매 환자, 다른 형태의 치매 또는 다른 형태의 기억력 장애(예: 나이와 연관된 인지기능 저하)에 대한 이 약의 사용은 연구되지 않았다.

1) 마취시 : 콜린에스테라제 저해제인 이 약은 마취중 석시닐콜린형 근이완제의 작용을 극대화시키는 경향이 있다.

2) 심혈관계 : 이 약은 콜린에스테라제 저해 작용으로 미주신경 긴장 효과를 가져와 서맥을 일으키고 심장차단(동방결절차단 또는 방실차단), QT구간의 연장과 같은 증상을 유발할 수 있다. 특히, 심장질환(예, 심근경색, 심장근육병증, 심장판막질환, 동부전증후군 또는 심실상부심전도 증상, 심방내 전도장애, 심방심실 접합부 전도장애)과 전해질 이상(예, 저칼륨혈증)을 가진 환자는 심각한 부정맥으로 진행될 수 있어 이 약의 사용시 특별히 주의해야 한다. 심혈관계 질환을 가진 환자들에게서 이약의 사용으로 실신과 발작이 보고된 바 있다.

3) 소화기계 : 콜린에스테라제 저해작용으로 위산을 증가시키거나 소화기관의 운동성을 증가시킬 수 있어 소화성궤양의 병력이 있거나 비스테로이드성 진통소염제를 투약받고 있는 환자는 그 증상에 대한 모니터링이 필요하다. 이 약의 임상연구에서 위약에 비해 위궤양 또는 위장관 출혈 증가는 없는 것으로 나타났다.

4) 비뇨생식기계 : 이 약의 임상시험에서는 나타나지 않았지만, 콜린유사작용으로 인해 방광의 배뇨를 방해할 수 있다.

5) 정신신경계 : 콜린유사작용으로 선조체에 콜린성 신경의 운동을 자극함으로써 추체외로 장애증상(파킨슨병이나 파킨슨 신드롬과 같은 질환)을 유발 또는 악화시키거나 발작을 일으킬 가능성이 있지만 이러한 발작은 알츠하이머병으로 인한 것 일수도 있다.

6) 호흡기계 : 콜린유사작용으로 기관지 평활근 수축을 증가시키거나 기관지 분비기능을 증가시킴으로 천식 또는 기관지 질환이나 폐쇄성 폐질환의 병력을 가지고 있는 환자에게는 주의하여 처방한다.

7) 중증 간기능 장애 : 중증 간기능 장애 환자에 대한 데이터는 없다.

3. 이상반응

1) 다음은 임상시험에서 보고된, 이 약과 인과관계가 있다고 판단되는 빈도불명의 중요한 이상반응이다. 다음과 같은 증상이 나타날 때는 투약을 중지하는 등 적절한 조치를 하여야 한다.

ⓛ 실신, 서맥, 심장차단, QT 구간의 연장, 심근경색, 심부전

② 소화성 궤양, 천공성 십이지장 궤양, 위장관 출혈

③ 간염, 간기능 이상, 황달

④ 대뇌발작, 대뇌출혈, 뇌혈관 장애

⑤ 운동기능장애, 운동실조, 운동장애, 근긴장이상, 진전, 불수의운동, 보행장애, 비정상적 자세, 언어장애과 같은 추체외로 장애

⑥ 악성 증후군: 무동성 무언증, 극도의 근경직, 연하곤란, 빈맥, 혈압변동, 발한과 같은 증상이 나타날 수 있으며, 이와 같은 증상은 주로 고열과 동반된다. 이 경우 약물의 중단과 함께 열을 내리는 전신요법과 수액,전해질 공급과 같은 집중적인 치료를 행하여야 한다. WBC와 혈청 CK(CPK)의 증가는 미오글로빈뇨증을 동반하는 신기능 장애를 유발할 수 있으므로 관찰을 요한다.

⑦ 횡문근융해증이 나타날 수 있으므로 근육통, 쇠약, 혈액과 뇨에서의 CK(CPK)의 증가를 주의깊게 관찰해야 한다. 횡문근융해증으로 인한 신기능 장애가 나타나는지에 대한 주의를 요한다.

⑧ 호흡곤란

⑨ 급성 췌장염

⑩ 급성 신부전

⑪ 원인을 알 수 없는 급사

2) 다음은 임상시험에서 보고된, 이 약과 인과관계가 있다고 판단되는 이상반응이다.

발현빈도 기관계	매우 흔함 (10% 이상)	흔함 (10%~1%)	흔하지 않음 (1%~0.01%)	드뭄 (0.01% 미만)	빈도불명
감염 질환		감기
대사 및 영양		식욕부진
정신계		환각** 흥분** 공격적행동**	불안증 불면증 졸음 성욕증가 수다 조증		악몽 신경과민 섬망 망상 우울증 혼돈 무관심 운동과다증
신경계		실신* 어지러움 불면 진전	발작*	추체외로증상	혼미
심혈관			서맥 심계항진증	동방심차단 방실차단	고혈압 저혈압 심방세동
위장관	설사 오심	구토 복부장애 (복통포함)	위장관출혈 위십이지장궤양 변비 타액분비		연하곤란 대변실금
간-담즙				간염을 포함한 간 장애***
피부 및 피하조직		발진 가려움증
근골격계, 접합 조직 및 뼈		근육 경련			근육통
신장 및 비뇨기계		요실금			빈뇨 요정체
전신 및 투여 부위	두통	피로 동통 치통	안면홍조 권태감 무기력증		부종 (안면부종 포함) 발열 체온감소
혈액계		헤마토크리트감소	백혈구감소증		빈혈 혈소판감소증

*  실신이나 발작에 대한 임상연구시 심블록 또는 동휴지 연장의 가능성이 고려되어야한다.

**  환각, 흥분 및 공격적 행동은 용량 감량 또는 치료 중단시 사라졌다.

***  설명할 수 없는 간기능 장애의 경우, 이 약의 투여 중단이 고려되어야 한다.

3) 이 약과의 인과관계에 상관없이 이 약의 투여 후 보고된 이상반응은 다음과 같다.

① 혈관 및 임파선계 : 반상출혈

② 신경계 : 비정상적 꿈

4) 국내 시판후 조사결과

국내에서 6년 동안 2,563명을 대상으로 실시한 시판후 사용성적조사결과 이상반응은 인과관계와 상관없이 5.31%(136례/2,563례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 4.25%(109례/2,563례)이다.

이 약과의 인과관계가 있는 것으로 조사된(또는 인과관계를 배제할 수 없는) 이상반응을 발현빈도율이 높은 순으로 다음과 같이 나타내었다.

오심이 1.72%(44례/2,563례)로 가장 많았고, 구토0.82%(21례/2,563례), 어지러움 0.62%(16례/2,563례), 설사0.47%(12례/2,563례), 불면0.39%(10례/2,563례), 복부통증 0.31%(8례/2,563례)의 순으로 나타났다. 식욕부진, 두통, 피로, 추체외로장애가 각 0.2%로 근긴장이상, 배뇨장애가 각 0.1%로 보고되었으며, 0.1% 미만에서 불안증, 비정상적 꿈, 심계항진, 무기력증, 발한, 피부발진, 공격적행동, 진전, 보행장애, 불수의운동, 집중력저하, 정신둔함, 졸음, 심장정지가 보고되었다.

이 중 시판 전 임상시험에서 확인되지 않은 새로운 이상반응으로 심장정지 1건이 보고되었다.

4. 상호작용

1) 이 약은 주로 CYP450에 의해 대사되며 부분적으로 CYP2D6가 관여한다. 저해나 유도의 정도는 아직까지 알려지지 않았지만 아래 약물과 병용시 주의해야 한다.

① CYP3A4 저해제(예, 이트라코나졸, 에리스로마이신)과 CYP2D6 저해제(예, 퀴니딘, 플루옥세틴)는 이 약의 대사를 방해하고 약효를 증가시킬 수 있다.

② CYP3A4 유도제(예, 리팜피신, 페니토인, 카바마제핀, 덱사메타손, 페노바비탈, 알콜)는 이 약의 대사를 증가하고 약효를 감소시킬 수 있다.

2) 이 약은 석시닐콜린형 근이완제나 다른 신경근육 차단제의 작용을 강화시킬 수 있다.

3) 콜린성약물(예, 카프로늄, 베타네콜, 아클라토늄, 나파디실레이트) 또는 아세틸콜린에스테라제 저해제(예, 암베노늄, 디스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민)와의 병용투여는 콜린성 작용을 증가시킬수 있어 피해야 한다.

4) 이 약과 항 콜린성 약물(예, 아트로핀, 스코폴라민, 트리헥시페니딜, 피로헵틴, 비페리딘)은 길항작용으로 인해 약효를 감소시킬 수 있다.

5) 이 약은 테오필린, 와르파린, 시메티딘, 디곡신의 대사를 저해하지 않으며, 디곡신이나 시메티딘과의 병용에 이 약의 대사는 영향을 받지 않는다.

6) 심장전도에 영향을 주는 베타 차단제와 같은 약물과의 병용 투여로 상승작용을 일으킬 수 있다.

7) NSAIDs와의 병용은 콜린계 작용으로 위산의 분비를 증가시켜 소화성 궤양을 일으킬 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 알츠하이머병과 다른 유형의 치매를 구분함에 있어 진단의 주의를 요한다. 치료는 알츠하이머 치매의 진단과 치료에 있어 경험있는 의사에 의해 시작되고 감독되어야만 한다. 진단은 인정된 지침(예: DSM IV, ICD 10)에 따라 이루어져야 한다. 도네페질 치료는 보호자들이 환자의 약물 복용을 정기적으로 관찰할 수 있을 때에만 시작되어야 한다. 유지기 치료는 환자 생존에 치료적 효과가 있는 동안만 계속되어야 한다. 즉, 도네페질의 임상적 효과는 정기적으로 재평가되어야한다. 치료 효과의 증거가 더 이상 나타나지 않을 때 치료중단을 고려하여야 한다. 도네페질에 대한 개개인의 반응은 예상할 수 없다.

2) 이 약은 운전능력과 기계사용능력에 경도에서 중등도의 영향을 미친다. 치매로 인해 운전능력이나 기계사용능력이 떨어질 수 있다. 특히 이 약 투여를 시작하거나 용량을 증량할 때 피로, 어지럼증, 근육 경련이 일어날 수 있다. 의사는 주기적으로 이 약을 사용하는 환자의 운전능력이나 복잡한 기계사용 능력을 확인해야 한다.

3) 혈관성 치매 임상시험에서의 사망률:

NINDS-AIREN 분류에서 혈관성 치매(VaD)로 의심되거나 가능성이 있는 환자들을 대상으로 3가지의 6개월 임상시험이 진행되었다. NINDS-AIREN 분류에 따라 순수 혈관성 치매환자를 진단하고 알츠하이머 치매 환자를 제외시켰다. 첫번째 연구에서, 염산도네페질 5mg군에서의 사망률은 2/198(1.0%), 염산도네페질 10mg군에서의 사망률은 5/206(2.4%), 위약군에서의 사망률은 7/199(3.5%)였다. 두번째 연구에서, 염산도네페질 5mg군에서의 사망률은 4/208(1.9%), 염산도네페질 10mg군에서의 사망률은 3/215(1.4%), 위약군에서의 사망률은 1/193(0.5%)였다. 세번째 연구에서, 염산도네페질 5mg군에서의 사망률은 11/648(1.7%), 위약군에서의 사망률은 0/326(0%)였다. 세 종류의 혈관성 치매 연구에서 전체 사망률은 투약군에서(1.7%) 위약군(1.1%)보다 수치상으로 높았으나, 통계적으로 유의하지는 않았다. 투약군 또는 위약군에서의 주요 사망 원인은 혈관성 질환을 가진노령 인구에서 나타날 수 있는 여러 혈관성 원인에 기인하였다. 모든 중대한 혈관성 이상반응에 대한 분석에서 투약군은 위약군과 발생률에 있어 차이를 보이지 않았다.

알츠하이머 임상 전체 시험군(n=4146) 및 알츠하이머병과 혈관성 치매를 포함한 모든 형태의 치매 임상 시험군(총 n=6888)에 대한 전체 분석에서는 위약군의 사망률이 투약군보다 수치상으로 더 높았다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부: 임신한 여성에 대한 이 약의 임상 자료가 없기 때문에 꼭 필요한 경우가 아니라면 임신중 이 약을 사용해서는 안된다.

동물실험에서 최기형성을 일으키지 않았지만 어린 새끼의 생존율과 사산율에 영향을 주었다. 임산부에 대한 잠재적인 위험은 알려지지 않았다.

2) 수유부: 이 약은 랫트의 모유에 이행되었다. 염산도네페질의 모유로의 이행여부는 알려져 있지 않으며 수유기 여성에 대한 연구 결과는 없다. 따라서 수유부에게 이 약을 사용해서는 안되며, 반드시 투여되어야 할 경우에는 모유수유를 치료기동안 중단하여야 한다.

7. 소아에 대한 투여

소아에서의 안전성은 아직 확립된 바 없다(소아에서의 사용경험 없음).

8. 임상검사치에의 영향

임상시험결과 실험실 수치에서 주목할 만한 이상은 없었으나 이 약의 투여로 인해 근육CK(CPK), LDH, AST(GOT), ALG(GPT), γ-GPT, ALP, BUN, 총콜레스테롤, 중성지방, 아밀라아제, 소변아밀라아제의 농도가 약간 증가할 수 있다.

9. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 콜린에스테라제 저해제의 과량투여로 중증의 구역, 구토, 타액분비과다, 발한, 서맥, 저혈압, 호흡억제, 쇠약, 경련 등의 콜린성 작용과 관련된 위험이 나타날 수 있다. 근육 쇠약증상이 일어날 수 있으며 호흡기계 근육이 이완되어 사망할 수도 있다. 마우스와 랫트의 동물실험에서 치사용량의 중앙값은 45mg/kg과 32mg/kg로 각각 사람에 대한 최대용량(10mg/1일)의 225배와 160배였다. 동물실험에서의 용량 대비 콜린성 자극증상은 자발적 행동의 감소, 엎드린 자세, 비틀거리는 걸음, 유루, 간대성 경련, 호흡감소, 타액분비, 축동, 섬유속성연축, 체표온도 저하 등이었다.

2) 처치 : 과량 투여하였을 때 일반적인 방법으로 처치한다. 3차항콜린제(예, 황산아트로핀)를 이 약의 과량 투여에 대한 해독제로 사용 할 수 있다. 황산아트로핀의 경우 초기용량 1.0mg～2.0mg로 정맥투여 한 후 임상 반응에 따라 용량을 증가시킨다. 다만, 4차항콜린제와 콜린성약물(예,글리코피롤레이트)을 병용투여하였을 때 혈압과 심박수에 있어서 비전형적인 반응 발현에 대한 보고가 있었다. 염산도네페질과 그 대사물질이 투석(혈액투석, 복막투석, 혈액여과)으로 제거되는지 여부는 알려져 있지 않다.

염산도네페질(Donepezil HCl) 단일제(경구)

사용상의 주의사항 변경대비표

기 허가사항

변경사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) ～ 3) <생략>

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

중증 <중간생략> 연구되지 않았다.

1) <생략>

2) 심혈관계 : 콜린에스테라제 저해 작용으로 미주신경 긴장 효과를 가져와 서맥을 일으킬 수 있다. 이러한 작용으로 동기능부전증후군 또는 심실상부심전도 증상(동방차단 또는 방실차단)이 있는 환자에게 사용할 때에는 특별히 주의해야 한다. 실신과 발작이 보고된 바 있다. 이 환자들에 사용시 심장블록 또는 동휴지 연장의 가능성이 고려되어야 한다.

3) 소화기계 : 위궤양의 병력이 있거나 비스테로이드성 진통소염제를 병용투여한 환자등 위궤양의 위험인자를 가진 환자는 그 증상에 대한 모니터링이 필요하다. 아리셉트의 임상연구에서 위약에 비해 위궤양 또는 위장관 출혈증가는 없는 것으로 나타났다.

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) ～ 3) <좌동>

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

중증 <좌동> 연구되지 않았다.

1) <좌동>

2) 심혈관계 : 이 약은 콜린에스테라제 저해 작용으로 미주신경 긴장 효과를 가져와 서맥을 일으키고 심장차단(동방결절차단 또는 방실차단), QT구간의 연장과 같은 증상을 유발할 수 있다. 특히, 심장질환(예, 심근경색, 심장근육병증, 심장판막질환, 동부전증후군 또는 심실상부심전도 증상, 심방내 전도장애, 심방심실 접합부 전도장애)과 전해질 이상(예, 저칼륨혈증)을 가진 환자는 심각한 부정맥으로 진행될 수 있어 이 약의 사용시 특별히 주의해야 한다. 심혈관계 질환을 가진 환자들에게서 이 약의 사용으로 실신과 발작이 보고된 바 있다.

3) 소화기계 : 콜린에스테라제 저해작용으로 위산을 증가시키거나 소화기관의 운동성을 증가시킬 수 있어 소화성궤양의 병력이 있거나 비스테로이드성 진통소염제를 투약받고 있는 환자는 그 증상에 대한 모니터링이 필요하다.

이 약의 임상연구에서 위약에 비해 위궤양 또는 위장관 출혈 증가는 없는 것으로 나타났다.

4) <생략>

5) 정신신경계 : 콜린유사작용으로 발작을 일으킬 수 있지만 이러한 발작은 알츠하이머병으로 인한 것 일수도 있다. 콜린유사작용으로 추체외로장애 증상을 악화시키거나 유발할 가능성이 있다.

6) 호흡기계 : 콜린유사작용 때문에 콜린에스테라제 저해제는 천식 또는 기관지 질환의 병력이 있는 환자에게는 주의하여 처방한다. 다른 아세틸콜린에스테라제 저해제, 콜린계 작용제 또는 길항제와 이 약의 병용투여는 피해야 한다.

7) <생략>

3. 이상반응

가장 일반적인 이상반응은 설사, 근육 경련, 피로, 오심, 구토, 불면증이다.

1례 이상 보고된 이상반응을 기관장기분류 및 빈도에 따라 아래에 열거하였다. 빈도는 다음과 같이정의하였다: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100, <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000, <1/100), 드뭄(≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드뭄(<1/10,000), 알려지지 않음(자료로부터 추정하지 못함)

기관계별 분류	매우 흔함	흔함	흔하지 않음	드뭄	빈도 불명 <추가>
감염 질환		감기
대사 및 영양 질환		식욕 부진
정신적 질환		환각**, 흥분**, 공격적 행동**
신경계 질환		실신* 어지러움, 불면	발작*	추체 외로 증상
심장 질환			서맥	동방심블록 방실블록
위장 관계 질환	설사, 오심	설사, 구토, 오심, 복통	위장관계출혈 위십이지장궤양
간-담즙성 질환				간염을 포함한 간장애 ***
피부 및 피하조직질환		발진, 가려움증
근골격계, 접합 조직 및 뼈 질환		근육 경련
신장 및 비뇨기계질환		요실금
전신질환 및 투여 부위상태	두통	두통, 피로, 동통
혈액계 <추가>
실험실검사 <삭제>			근육 크레아틴키나제혈중농도가 약간증가 <삭제>
외상 및 중독 <삭제>		사고 <삭제>

* <생략>

3) ～ 4) <신설>

4. 상호작용

염산도네페질과 그 대사체는 테오필린, 와르파린, 시메티딘, 디곡신의 대사를 저해하지 않으며, 염산도네페질의 대사는 디곡신이나 시메티딘의 돈용에 영향을 받지 않는다. In vitro 시험에서 도네페질 대사에 시토크롬 P450 이소엔자임 3A4와 그보다 적은 정도로2D6가 관여하는 것으로 나타났다. In vitro상에서 실시한 약물 상호작용시험은 각각 CYP3A4와 2D6의 저해제인 케토코나졸과 퀴니딘이 도네페질 대사를 저해하는 것으로 나타났다. 그러므로 이들 약물과 다른 CYP3A4 저해제(예: 이트라코나졸, 에리스로마이신)와 CYP2D6 저해제(예: 플루옥세틴)는 도네페질의 대사를 저해할 수 있다. 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 케토코나졸은 평균 도네페질 농도를 30%가량 증가시켰고, 리팜피신, 페니토인, 카르바마제핀, 알코올과 같은 효소 유도제는 도네페질의 농도를 낮출 수 있다. 아직 저해나 유도 효과의 정도는 알려지지 않았지만 이들 약물과 혼합 사용시 주의해야 한다. 염산도네페질은 항 콜린성 활성을 가진 약물에 대한 방해작용을 나타낸다. 또한 석시닐콜린, 다른 신경근육 차단제, 콜린성작동제 또는 심장 전도에 영향을 주는 베타 차단제와 같은 약물과 병용 투여로 상승 작용을 일으킬 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 치료는 <중간생략> 없다.

2) ～ 3) <생략>

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부: 임신한 랫트에 사람의 약 80배 용량으로, 임신한 토끼에 사람의 약 50배 용량으로 기형발생시험을 했을 때 기형발생에 대한 증거는 나타나지 않았으나 임신한 랫트에 임신 15일부터 출산후 20일까지 사람의 약 50배 용량으로 약물을 투여하였을 때 사산자 수 가 약간 증가하였으며 출산후 4일간 생존한 출행자수가 약간 감소하였다. 그러나 사람의 약 15배 용량까지는 어떤 영향도 나타나지 않았다. 임신한 여성에 대한 도네페질의 임상 자료가 없기 때문에 임신 중 이 약을 사용해서는 안된다.

2) 수유부: 도네페질은 랫드의 모유에 이행되었다. 염산도네페질의 모유로의 이행여부는 알려져 있지 않으며 수유기 여성에 대한 연구 결과는 없다. 따라서 수유부에게 이 약을 사용해서는 안된다.

7. <신설>

7. 임상검사치에의 영향

임상시험결과 실험실 수치에서 주목할 만한 이상은 없었으나 투여로 인해 근육 크레아틴 키나제 혈중 농도가 약간 증가할 수 있다.

8. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 염산도네페질을 마우스와 랫드에 경구투여시 치사용량의 중앙값은 각각 45mg/kg과 32mg/kg이나 사람에 대한 최대용량인 1일 10mg의 약 225배와 160배였다. 동물 실험을 통해 용량에 관련된 콜린성 자극증상을 관찰할 수 있었으며 그 증상은 자발적 행동의 감소, 엎드린자세, 비틀거리는 걸음, 유루, 경련성 발작, 호흡감소, 타액분비, 축동, 섬유속성연축, 체표온도 저하 등이었다. 콜린에스테라제 저해제의 과량투여로 중증의 구역, 구토, 타액분비, 땀, 서맥, 저혈압, 호흡저하, 쇠약, 발작 등의 콜린성 작용과 관련된 위험이 나타날 수 있다. 근육 쇠약증상이 증가할 수 있으며 호흡기계의 근육이 약해지면 사망할 수도 있다.

2) 처치 : 과량 투여하였을 때 일반적인 방법으로 처치한다. 아트로핀과 같은 3차 항콜린제를 이 약의 과량 투여에 대한 해독제로 사용 할 수 있다. 황산아트로핀을 정맥 투여하는데 처음 용량은 1.0내지 2.0mg의 정맥투여로 하고 그 후 임상 반응에 따라 용량을 증가시킨다. 다른 콜린 유사제와 함께 글리코피롤레이트와 같은4차 항콜린제를 투여하였을 때 혈압과 심박수에 있어서 비전형적인 반응이 나타났다. 염산도네페질과 그 대사물질이 투석(혈액투석 복막투석 혈액여과)으로 제거될 수 있는지의 여부는 알려져 있지 않다.

9. 기타 <삭제>

4) <좌동>

5) 정신신경계 : 콜린유사작용으로 선조체에 콜린성 신경의 운동을 자극함으로써 추체외로 장애증상(파킨슨병이나 파킨슨 신드롬과 같은 질환)을 유발 또는 악화시키거나 발작을 일으킬 가능성이 있지만 이러한 발작은 알츠하이머병으로 인한 것 일수도 있다.

6) 호흡기계 : 콜린유사작용으로 기관지 평활근 수축을 증가시키거나 기관지 분비기능을 증가시킴으로 천식 또는 기관지 질환이나 폐쇄성 폐질환의 병력을 가지고 있는 환자에게는 주의하여 처방한다.

7) <좌동>

3. 이상반응

1) 다음은 임상시험에서 보고된, 이 약과 인과관계가 있다고 판단되는 빈도불명의 중요한 이상반응이다. 다음과 같은 증상이 나타날 때는 투약을 중지하는 등 적절한 조치를 하여야 한다.

ⓛ 실신, 서맥, 심장차단, QT 구간의 연장, 심근경색, 심부전

② 소화성 궤양, 천공성 십이지장 궤양, 위장관 출혈

③ 간염, 간기능 이상, 황달

④ 대뇌발작, 대뇌출혈, 뇌혈관 장애

⑤ 운동기능장애, 운동실조, 운동장애, 근긴장이상, 진전, 불수의운동, 보행장애, 비정상적 자세, 언어장애과 같은 추체외로 장애

⑥ 악성 증후군: 무동성 무언증, 극도의 근경직, 연하곤란, 빈맥, 혈압변동, 발한과 같은 증상이 나타날 수 있으며, 이와 같은 증상은 주로 고열과 동반된다. 이 경우 약물의 중단과 함께 열을 내리는 전신요법과 수액,전해질 공급과 같은 집중적인 치료를 행하여야 한다. WBC와 혈청 CK(CPK)의 증가는 미오글로빈뇨증을 동반하는 신기능 장애를 유발할 수 있으므로 관찰을 요한다.

⑦ 횡문근융해증이 나타날 수 있으므로 근육통, 쇠약, 혈액과 뇨에서의 CK(CPK)의 증가를 주의깊게 관찰해야 한다. 횡문근융해증으로 인한 신기능 장애가 나타나는지에 대한 주의를 요한다.

⑧ 호흡곤란

⑨ 급성 췌장염

⑩ 급성 신부전

⑪ 원인을 알 수 없는 급사

2) 다음은 임상시험에서 보고된, 이 약과 인과관계가 있다고 판단되는 이상반응이다.

발현 빈도 기관계	매우 흔함 (10% 이상)	흔함 (10%～1%)	흔하지 않음 (1%～0.01%)	드뭄 (0.01% 미만)	빈도 불명
감염 질환		감기
대사 및 영양		식욕 부진
정신계		환각**, 흥분**, 공격적 행동**	불안증, 불면증, 졸음, 성욕증가, 수다, 조증		악몽, 신경과민, 섬망, 망상, 우울증, 혼돈, 무관심, 운동 과다증
신경계		실신* 어지러움, 불면, 진전	발작*	추체 외로 증상	혼미
심혈관			서맥, 심계 항진증	동방심차단, 방실차단	고혈압, 저혈압, 심방세동
위장관	설사, 오심	구토, 복부 장애, (복통포함)	위장관출혈, 위십이지장궤양, 변비, 타액분비		연하 곤란, 대변 실금
간- 담즙				간염을 포함한 간장애***
피부 및 피하조직		발진, 가려움증
근골격계, 접합 조직 및 뼈		근육 경련			근육통
신장 및 비뇨기계		요실금			빈뇨, 요정체
전신 및 투여 부위	두통	피로, 동통, 치통	안면홍조, 권태감, 무기력증		부종(안면 부종 포함), 발열, 체온감소
혈액계		헤마토크리트감소	백혈구감소증		빈혈, 혈소판감소증

실험실검사 <삭제>			근육 크레아틴키나제혈중농도가 약간증가 <삭제>
외상 및 중독 <삭제>		사고 <삭제>

* <좌동>

3) 이 약과의 인과관계에 상관없이 이 약의 투여 후 보고된 이상반응은 다음과 같다.

① 혈관 및 임파선계 : 반상출혈

② 신경계 : 비정상적 꿈

4) 국내 시판후 조사결과

국내에서 6년 동안 2,563명을 대상으로 실시한 시판후 사용성적조사결과 이상반응은 인과관계와 상관없이 5.31%(136례/2,563례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 4.25%(109례/2,563례)이다.

이 약과의 인과관계가 있는 것으로 조사된(또는 인과관계를 배제할 수 없는) 이상반응을 발현빈도율이 높은 순으로 다음과 같이 나타내었다.

오심이 1.72%(44례/2,563례)로 가장 많았고, 구토0.82%(21례/2,563례), 어지러움 0.62%(16례/2,563례), 설사0.47%(12례/2,563례), 불면0.39%(10례/2,563례), 복부통증 0.31%(8례/2,563례)의 순으로 나타났다. 식욕부진, 두통, 피로, 추체외로장애가 각 0.2%로 근긴장이상, 배뇨장애가 각 0.1%로 보고되었으며, 0.1% 미만에서 불안증, 비정상적 꿈, 심계항진, 무기력증, 발한, 피부발진, 공격적행동, 진전, 보행장애, 불수의운동, 집중력저하, 정신둔함, 졸음, 심장정지가 보고되었다.

이 중 시판 전 임상시험에서 확인되지 않은 새로운 이상반응으로 심장정지 1건이 보고되었다.

4. 상호작용

1) 이 약은 주로 CYP450에 의해 대사되며 부분적으로 CYP2D6가 관여한다. 저해나 유도의 정도는 아직까지 알려지지 않았지만 아래 약물과 병용시 주의해야 한다.

① CYP3A4 저해제(예, 이트라코나졸, 에리스로마이신)와 CYP2D6 저해제(예, 퀴니딘, 플루옥세틴)는 이 약의 대사를 방해하고 약효를 증가시킬 수 있다.

② CYP3A4 유도제(예, 리팜피신, 페니토인, 카바마제핀, 덱사메타손, 페노바비탈, 알콜)는 이 약의 대사를 증가하고 약효를 감소시킬 수 있다.

2) 이 약은 석시닐콜린형 근이완제나 다른 신경근육 차단제의 작용을 강화시킬 수 있다.

3) 콜린성 약물(예, 카프로늄, 베타네콜, 아클라토늄, 나파디실레이트) 또는 아세틸콜린에스테라제 저해제(예, 암베노늄, 디스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민)와의 병용투여는 콜린성 작용을 증가시킬수 있어 피해야 한다.

4) 이 약과 항 콜린성 약물(예, 아트로핀, 스코폴라민, 트리헥시페니딜, 피로헵틴, 비페리딘)은 길항작용으로 인해 약효를 감소시킬 수 있다.

5) 이 약은 테오필린, 와르파린, 시메티딘, 디곡신의 대사를 저해하지 않으며, 디곡신이나 시메티딘과의 병용에 이 약의 대사는 영향을 받지 않는다.

6) 심장전도에 영향을 주는 베타 차단제와 같은 약물과의 병용 투여로 상승작용을 일으킬 수 있다.

7) NSAIDs와의 병용은 콜린계 작용으로 위산의 분비를 증가시켜 소화성 궤양을 일으킬 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 알츠하이머병과 다른 유형의 치매를 구분함에 있어 진단의 주의를 요한다.

치료는 <좌동> 없다.

2) ～ 3) <좌동>

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부: 임신한 여성에 대한 이 약의 임상 자료가 없기 때문에 꼭 필요한 경우가 아니라면 임신 중 이 약을 사용해서는 안된다.

동물실험에서 최기형성을 일으키지 않았지만 어린 새끼의 생존율과 사산율에 영향을 주었다. 임산부에 대한 잠재적인 위험은 알려지지 않았다.

2) 수유부: 이 약은 랫트의 모유에 이행되었다. 염산도네페질의 모유로의 이행여부는 알려져 있지 않으며 수유기 여성에 대한 연구 결과는 없다. 따라서 수유부에게 이 약을 사용해서는 안되며, 반드시 투여되어야 할 경우에는 모유수유를 치료기동안 중단하여야 한다.

7. 소아에 대한 투여

소아에서의 안전성은 아직 확립된 바 없다(소아에서의 사용경험 없음).

8. 임상검사치에의 영향

임상시험결과 실험실 수치에서 주목할 만한 이상은 없었으나 이 약의 투여로 인해 근육CK(CPK), LDH, AST(GOT), ALG(GPT), γ-GPT, ALP, BUN, 총콜레스테롤, 중성지방, 아밀라아제, 소변아밀라아제의 농도가 약간 증가할 수 있다.

9. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 콜린에스테라제 저해제의 과량투여로 중증의 구역, 구토, 타액분비과다, 발한, 서맥, 저혈압, 호흡억제, 쇠약, 경련 등의 콜린성 작용과 관련된 위험이 나타날 수 있다. 근육 쇠약증상이 일어날 수 있으며 호흡기계 근육이 이완되어 사망할 수도 있다. 마우스와 랫트의 동물실험에서 치사용량의 중앙값은 45mg/kg과 32mg/kg로 각각 사람에 대한 최대용량(10mg/1일)의 225배와 160배였다. 동물실험에서의 용량 대비 콜린성 자극증상은 자발적 행동의 감소, 엎드린 자세, 비틀거리는 걸음, 유루, 간대성 경련, 호흡감소, 타액분비, 축동, 섬유속성연축, 체표온도 저하 등이었다.

2) 처치 : 과량 투여하였을 때 일반적인 방법으로 처치한다. 3차항콜린제(예, 황산아트로핀)를 이 약의 과량 투여에 대한 해독제로 사용 할 수 있다. 황산아트로핀의 경우 초기용량 1.0mg～2.0mg로 정맥투여 한 후 임상 반응에 따라 용량을 증가시킨다. 다만, 4차항콜린제와 콜린성약물(예,글리코피롤레이트)을 병용투여하였을 때 혈압과 심박수에 있어서 비전형적인 반응 발현에 대한 보고가 있었다. 염산도네페질과 그 대사물질이 투석(혈액투석, 복막투석, 혈액여과)으로 제거되는지 여부는 알려져 있지 않다.